Des complications hépatiques amènent la FDA à arrêter les tests de la thérapie d’édition génétique Intellia pour une maladie rare

La FDA a interrompu les tests cliniques d’une thérapie d’édition génique d’Intellia Therapeutics à la suite d’un rapport selon lequel un patient d’une étude de phase 3 avait été hospitalisé pour des complications hépatiques.

Intellia a déclaré que les problèmes hépatiques répondaient aux critères du protocole d’essai pour suspendre les études, ce que la société a fait lundi. La thérapie, nexiguran ziclumeran, ou nex-z, est un traitement expérimental pour la maladie rare de l’amylose à transthyrétine (ATTR). Selon Intellia, le patient blessé a reçu du nex-z le 30 septembre. Le 24 octobre, ce patient a développé des niveaux élevés d’enzymes hépatiques et de composés indiquant des dommages à l’organe. Intellia a déclaré que la FDA avait informé mercredi verbalement la société que les deux tests de phase 3 de la thérapie expérimentale étaient désormais suspendus cliniquement.

Dans l’ATTR, les versions mal repliées de la protéine hépatique transthyrétine (TTR) entraînent une accumulation de protéine amyloïde dans les tissus, provoquant des problèmes dans l’organisme. Nex-z utilise la technologie d’édition de gènes CRISPR pour inactiver le gène qui code pour la protéine TTR. Nex-z était passé à deux tests de phase 3, l’un pour la cardiomyopathie ATTR et l’autre pour la polyneuropathie ATTR. Le patient qui a développé des complications hépatiques faisait partie de l’étude sur la cardiomyopathie.

Les nouveaux médicaments ATTR gagnent du terrain sur le marché. Alors que les médicaments Pfizer, Vyndaqel et Vyndamax, sont établis comme traitements standard de la cardiomyopathie ATTR, les approbations de la FDA au cours de l’année écoulée pour Attruby de BridgeBio Pharma et Amvuttra d’Alnylam Pharmaceuticals offrent aux patients des options supplémentaires. Amvuttra a été approuvé pour la première fois pour la polyneuropathie ATTR en 2022.

Les médicaments ATTR actuellement disponibles sont des traitements chroniques. Le nex-z d’Intellia offre la possibilité d’un traitement unique. La société développe nex-z dans le cadre d’un partenariat avec Regeneron Pharmaceuticals. Intellia dirige le développement clinique de nex-z tandis que Regeneron détient une option de co-commercialisation du traitement aux États-Unis.

La FDA a déclaré à Intellia qu’une lettre formelle de suspension clinique pour les études de phase 3 de nex-z serait émise dans les 30 jours. Dans l’intervalle, la société a déclaré qu’elle avait l’intention de travailler avec l’agence « pour remédier à la suspension clinique aussi rapidement que possible ».

Voici un récapitulatif des autres développements réglementaires récents :

Approbations réglementaires FDA et UE

—Le médicament GSK contre le myélome multiple, Blenrep, revient sur le marché. Il y a trois ans, le géant pharmaceutique a retiré le conjugué anticorps-médicament après l’échec de son étude de confirmation en monothérapie. La nouvelle soumission de GSK est basée sur des tests de phase 3 du médicament en association avec des thérapies standards et en tant que ligne de traitement antérieure. Bien que ces études aient été couronnées de succès, la FDA a approuvé Blenrep comme traitement de troisième intention ou ultérieur du myélome multiple. L’approbation européenne du médicament permet son utilisation comme traitement de deuxième intention.

—La FDA a approuvé Lynkuet de Bayer comme traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères de la ménopause. La petite molécule orale inhibe les récepteurs NK1 et NK3, qui régulent tous deux la température corporelle. Lynkuet sera en concurrence avec Veozah, le médicament contre la ménopause d’Astellas Pharma, qui bloque le récepteur NK3.

—Le médicament Jascayd de Boehringer Ingelheim a reçu l’approbation de la FDA pour traiter les adultes atteints de fibrose pulmonaire idiopathique, une maladie pulmonaire chronique et finalement mortelle. La pilule deux fois par jour offre un mécanisme d’action différent de celui de l’Ofev, un ancien médicament Boehringer IPF qui est un vendeur à succès.

—Rhapsido, un inhibiteur de BTK découvert et développé par Novartis, a obtenu l’approbation de la FDA pour le traitement de l’urticaire chronique spontanée, une maladie inflammatoire cutanée qui entraîne de l’urticaire chronique. La décision réglementaire couvre l’utilisation de la pilule biquotidienne par les patients dont la maladie ne répond pas au traitement par antihistaminiques de première intention.

—La FDA a approuvé Palsonify de Crinetics comme traitement de première intention de l’acromégalie, un trouble endocrinien rare. La pilule à prendre une fois par jour offre une alternative orale aux médicaments à succès de Novartis et d’Ipsen administrés par injection.

—La FDA a approuvé Keytruda Qlex, une version injectable du Keytruda d’immunothérapie Merck. La décision réglementaire couvre presque toutes les indications de cancer couvertes par le produit original infusé par voie intraveineuse. Keytruda Qlex est administré sous forme d’injection sous-cutanée qui prend deux minutes ou moins par rapport à la demi-heure requise pour une perfusion de Keytruda.

—Kedrion Biopharma a obtenu l’approbation de la FDA pour Qivigy pour le traitement des adultes atteints d’immunodéficience humorale primaire, un groupe de troubles qui compromettent le fonctionnement du système immunitaire. Le médicament est un traitement par immunoglobuline intraveineuse à base d’anticorps provenant de donneurs sains. L’étiquette du traitement par perfusion intraveineuse comporte un avertissement encadré noir concernant les risques de thrombose, de dysfonctionnement rénal et d’insuffisance rénale aiguë. Kedrion s’attend à ce que Qivigy soit disponible début 2026.

—Le long voyage de l’élamiprétide, un médicament de Stealth BioTherapeutics, a abouti à une approbation accélérée de la FDA, faisant de ce médicament le premier médicament contre le syndrome de Barth, une maladie mitochondriale ultra-rare. Stealth commercialisera le médicament injecté une fois par jour par voie sous-cutanée sous la marque Forzinity.

—La Commission européenne a accordé une autorisation de mise sur le marché du Zurzuvae de Biogen comme traitement de la dépression post-partum. Le médicament, pris sous forme de pilule quotidienne pendant 14 jours, a été développé par Sage Therapeutics et a obtenu l’approbation de la FDA en 2023. Biogen détient les droits sur la molécule en dehors des États-Unis, à l’exception du Japon, de Taïwan et de la Corée du Sud.

—La Commission européenne a approuvé le vimseltinib de Deciphera Pharmaceuticals, sous le nom de marque Romvimza, ce qui en fait le premier et le seul traitement contre la tumeur ténosynoviale à cellules géantes dans l’Union européenne. La FDA a approuvé Romvimza en février dernier. Deciphera fonctionne comme une filiale d’Ono Pharmaceutical, qui a acquis la biotechnologie pour 2,4 milliards de dollars en 2024.

—Enbumyst, la formulation en spray nasal du diurétique bumétanide de Corstasis Therapeutics, a reçu l’approbation de la FDA comme traitement de l’œdème associé à une insuffisance cardiaque congestive, une maladie du foie et une maladie rénale. L’approbation est basée sur les résultats d’essais cliniques montrant une réponse diurétique comparable à celle du bumétanide administré par voie intraveineuse.

—Johnson & Johnson a reçu l’approbation de la FDA pour Inlexzo comme traitement du cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire. Le produit combiné médicament/dispositif permet une administration locale prolongée de gemcitabine, une chimiothérapie.

Approbations élargies de la FDA

—Revuforj de Syndax Pharmaceuticals est désormais approuvé pour le traitement des adultes et des enfants dont la leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire est porteuse d’une mutation NPM1. Revuforj est un inhibiteur oral de la ménine à petites molécules. Le médicament a été approuvé pour la première fois l’année dernière comme traitement de la leucémie avancée provoquée par des mutations KMT2A.

—Le médicament Roche Gazyva est désormais approuvé pour le traitement des adultes qui reçoivent un traitement standard pour la néphrite lupique active. Gazyva est un anticorps qui se lie à la protéine CD20 des cellules B, entraînant l’épuisement de ces cellules immunitaires à l’origine des maladies auto-immunes. Le médicament a trouvé ses premières applications comme traitement de certains cancers du sang.

— Le médicament Tezspire d’AstraZeneca et d’Amgen a élargi ses utilisations approuvées pour inclure le traitement des patients âgés de 12 ans et plus atteints de rhinosinusite chronique avec polypes nasaux. Il s’agit du premier produit biologique approuvé pour cette indication. Tezspire a été approuvé pour la première fois en 2021 comme traitement de l’asthme.

—Le médicament Libtayo de Regeneron Pharmaceuticals a élargi ses indications approuvées par la FDA pour inclure son utilisation comme traitement adjuvant pour le carcinome épidermoïde cutané. Regeneron a déclaré que la nouvelle décision de la FDA fait de Libtayo la première immunothérapie approuvée comme adjuvant pour ce type courant de cancer de la peau. Les adjuvants sont utilisés après la première ligne de traitement pour prévenir la récidive du cancer.

— Le médicament Zepzelca de Jazz Pharmaceuticals a étendu son approbation par la FDA pour inclure le traitement de première intention du cancer du poumon à petites cellules à un stade étendu lorsqu’il est utilisé parallèlement à l’immunothérapie Tecentriq de Roche. Zepzelca, un médicament infusé par voie intraveineuse, a été approuvé pour la première fois en 2020 comme traitement du cancer du poumon métastatique à petites cellules.

— L’étiquette du médicament biologique Tremfya de Johnson & Johnson inclut désormais le traitement des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques et d’arthrite psoriasique active. Tremfya est un anticorps conçu pour bloquer l’IL-23, une protéine de signalisation impliquée dans l’inflammation. Cette nouvelle approbation fait de ce médicament le premier inhibiteur de l’IL-23 approuvé pour les patients pédiatriques dans ces indications.

—Vyjuvek, une thérapie génique de Krystal Biotech pour l’épidermolyse bulleuse dystrophique, une maladie cutanée héréditaire rare, peut désormais être utilisée pour traiter les enfants dès la naissance. La mise à jour de l’étiquette du gel topique donne également aux patients une flexibilité totale dans l’application du produit. Lorsque Vyjuvek a obtenu pour la première fois l’approbation de la FDA en 2023, la décision réglementaire couvrait les patients âgés de 6 mois et plus et le produit ne pouvait être appliqué que par un clinicien.

—Opzelura, le médicament contre la dermatite atopique d’Incyte, a étendu son approbation par la FDA pour inclure le traitement des enfants âgés de 2 à 11 ans. L’approbation d’Opzelura par la FDA en 2021 couvrait son utilisation chez les patients âgés de 12 ans et plus.

Lettres de réponse complètes et autres revers réglementaires

—La FDA a rejeté la demande de Xspray Pharma visant à obtenir l’approbation du Dasynoc comme traitement de la leucémie myéloïde chronique et de la leucémie lymphoblastique aiguë. Selon la société, la FDA a évoqué des problèmes chez le fabricant sous contrat du médicament. Bien qu’aucun problème n’ait été soulevé dans la chaîne de production Dasynoc, la FDA suspend les approbations des produits fabriqués dans cette usine jusqu’à ce que des mesures correctives soient mises en œuvre.

—Des problèmes de fabrication ont également été cités dans la lettre de réponse complète concernant le médicament de Sentynl Therapeutics pour le CUTX-101. Ce médicament a été développé pour traiter la maladie de Menkes, une maladie rare causée par des mutations du gène codant pour l’ATP7A, une protéine transporteuse du cuivre. La lettre de la FDA n’a soulevé aucune préoccupation quant à l’efficacité et à la sécurité de la thérapie Sentynl.

—La FDA a rejeté la demande de Scholar Rock visant à obtenir l’approbation de l’apitegromab comme traitement de l’amyotrophie spinale. Selon la biotechnologie, le seul problème d’approuvabilité cité était des problèmes de fabrication sur le site de remplissage et de finition de l’Indiana du fabricant sous contrat Catalent, qui appartient désormais à Novo Nordisk. Ce site a sabordé d’autres soumissions réglementaires. Au cours de l’été, la FDA a évoqué des problèmes sur le site de l’Indiana dans sa lettre de rejet d’un médicament Regeneron Pharmaceuticals.

—Les partenaires Otsuka Pharmaceutical et Lundbeck ont ​​connu un revers dans leur tentative d’étendre Rexulti au trouble de stress post-traumatique lorsqu’il est utilisé avec l’antidépresseur sertraline. Selon les sociétés, la lettre de réponse complète de la FDA indiquait que la demande ne disposait pas de preuves suffisantes d’efficacité. En juillet, un comité consultatif de la FDA a voté que l’efficacité n’avait pas été établie. Les sociétés ont déclaré qu’elles examineraient la lettre avec la FDA pour déterminer les prochaines étapes.

—Saol Therapeutics a reçu une lettre de réponse complète pour le SL1009 comme traitement du déficit en complexe pyruvate déshydrogénase, une maladie mitochondriale ultra-rare affectant les enfants. L’entreprise n’a pas décrit les observations citées par le régulateur, se contentant de dire qu’elles n’impliquaient pas la fabrication. Saol a déclaré qu’il recherchait une voie à suivre qui ne nécessiterait pas de mener un autre essai clinique.

—Ocaliva, un médicament d’Intercept Pharmaceuticals dont l’approbation accélérée par la FDA en 2016 en a fait un traitement de deuxième intention pour la cholangite biliaire primitive, une maladie rare du foie, a été volontairement retiré du marché. Intercept a déclaré que cette décision faisait suite à une demande de la FDA, qui avait signalé des problèmes de sécurité concernant le produit.

Photo : Streeter Lecka, Getty Images